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肽类研究神经科学研究衰老研究

本周两项肽类研究:清除果蝇肠道衰老细胞,以及改善阿尔茨海默病小鼠的睡眠

pileup 似乎有助于果蝇清除衰老的肠道细胞,神经肽 S 则改善了阿尔茨海默病小鼠的睡眠并减少了淀粉样蛋白。

10 月 26 日发表的两项研究显示,肽可以承担其名称所不会暗示的作用。在果蝇中,一种对抗病菌的肽似乎帮助肠道清除自身损耗的细胞。在患有类似阿尔茨海默病的小鼠中,一种以保持动物清醒而闻名的肽改善了睡眠,并与脑内淀粉样蛋白减少有关。

两项研究都使用了动物,都没有说明在人身上会发生什么。不过仍值得细读,因为各自都指向一种结构清晰的小分子可能具有的新作用。

Pileup:一种有第二功能的抗菌肽

抗菌肽最为人熟知的是杀灭细菌。由首尔国立大学牵头的团队在果蝇中发现了一种新的抗菌肽 pileup,它似乎在肠道衰老时承担第二项功能。Lee、Kim 及同事在《Current Biology》上报告了这项工作。

较老的肠道内壁细胞,会随着线粒体(为细胞提供能量的结构)开始衰竭而积累应激。研究团队称,这种应激会在这些细胞内开启 pileup。这种肽破坏它们的膜,并触发一个信号,研究人员认为这有助于清除这些细胞,为新细胞腾出空间。

没有它会怎样

缺少 pileup 及其三个相关基因的果蝇,出现了类似肿瘤的细胞堆积、肠道渗漏和肠道微生物失衡,并且早早死亡。这提示,这种肽的维护功能对果蝇衰老时保持肠道内壁健康很重要。

这一结果只来自果蝇,因此还不清楚其中有多少适用于人。

神经肽 S:一种被反向使用的促觉醒肽

神经肽 S 是一种由 20 个氨基酸组成的肽,最为人所知的是单次给药就能让啮齿动物保持清醒。江南大学无锡医学院的 Peng Zhao 领导的中国团队,测试了每天给药会发生什么。结果发表在《Frontiers in Neurology》上。

研究人员使用的是 8 月龄的雄性 APP/PS1 小鼠,这是广泛使用的阿尔茨海默病模型。每只小鼠每天接受 1 纳摩尔神经肽 S,连续 14 天,直接注射到脑内充满液体的腔隙中。对照组小鼠接受生理盐水。

清醒时间减少,斑块减少

以这种方式给药,这种肽的作用与单次给药相反。接受治疗的小鼠清醒时间更短,非快速眼动睡眠时间更长,而且无论明暗期,其非快速眼动睡眠片段都更长。快速眼动睡眠时间没有显著变化。

在对记忆至关重要的脑区海马中,与盐水组相比,接受治疗的小鼠的淀粉样前体蛋白(APP)及其磷酸化形式水平较低,β 淀粉样蛋白染色面积较小,每个视野中的斑块也较少。未经治疗的 APP/PS1 小鼠睡眠不佳,非快速眼动睡眠更为破碎。

在一项以培养的小胶质细胞(脑内的免疫细胞)进行的单独实验中,这种肽与自噬(细胞的回收过程)和 ERK 信号的迹象有关。这指向一种可能的机制,但研究并未显示这种肽是否帮助清除了淀粉样蛋白,或减少了其产生量。

为什么对结果要保持谨慎

作者指出了几点局限。只研究了同一年龄的雄性小鼠,睡眠和组织工作中每组只有六只动物。没有让健康小鼠接受这种肽的对照组,因此不清楚对睡眠的影响是否仅限于疾病模型。这种肽是直接注射到脑内的,这与任何可用于人的治疗相去甚远。细胞实验使用的是永生化细胞系,而且这项研究没有在患者身上进行测试。

即便如此,同一种肽可以根据给药方式促进或减少清醒,这一发现有益地提醒我们,给药模式在肽类研究中有多重要。

两项研究的共同点

在两项研究中,一个小肽最终做的事情都不同于它最广为人知的功能:一个抗菌分子也帮助清除老化细胞,一个促觉醒分子在每日给药时似乎有助于睡眠。两者目前的证据都来自动物。下一步是由其他团队重复验证,如果效果持续,再到更复杂的模型中开展工作。

来源与延伸阅读

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