Boehringer Ingelheim indique que son peptide survodutide, injecté une fois par semaine, n'a pas augmenté le risque d'événements cardiovasculaires majeurs par rapport au placebo dans un essai de sécurité de phase 3 portant sur 5 530 adultes en situation d'obésité ou de surpoids et à risque cardiovasculaire accru. L'essai, SYNCHRONIZE-CVOT, a été présenté le 9 novembre aux Scientific Sessions de l'American Heart Association à Chicago et publié simultanément dans The Lancet.
Le survodutide active à la fois le récepteur du glucagon et le récepteur du GLP-1. Selon l'entreprise, c'est le premier médicament de ce type double à présenter un essai mondial de sécurité cardiovasculaire. Il n'est pas approuvé.
Comment l'essai s'est déroulé
Les participants étaient en surpoids ou obèses et avaient une maladie cardiovasculaire établie, une maladie rénale chronique, ou au moins deux complications liées au poids ou facteurs de risque cardiovasculaire. Ils ont été répartis au hasard entre des injections hebdomadaires de survodutide 3,6 mg, de survodutide 6,0 mg ou de placebo. L'étude était en double aveugle et déclenchée par les événements, c'est-à-dire qu'elle s'est poursuivie jusqu'à ce que suffisamment d'événements cardiovasculaires soient survenus.
Le critère principal était le délai avant un premier événement cardiovasculaire majeur selon la définition à 5 composantes : décès cardiovasculaire, infarctus non mortel, accident vasculaire cérébral non mortel, revascularisation coronaire pour ischémie ou événement d'insuffisance cardiaque. L'essai visait à tester la non-infériorité, c'est-à-dire à savoir si le survodutide n'est pas moins bon que le placebo, et non s'il est meilleur.
Ce que montrent les résultats
Pour le critère à 5 composantes, le rapport de risque était de 0,89 (intervalle de confiance à 95 % de 0,67 à 1,18), ce qui satisfait le test de non-infériorité (p<0,0001). Pour le critère plus étroit à 3 composantes (décès cardiovasculaire, AVC non mortel ou infarctus non mortel), le rapport de risque était de 0,84 (0,60 à 1,18), également non inférieur. Ces deux chiffres reposent sur l'estimand de stratégie de traitement, qui analyse chacun selon sa répartition initiale.
À 72 semaines, dans une analyse complémentaire, la pression artérielle systolique a baissé jusqu'à 6,68 mmHg sous survodutide contre 1,76 mmHg sous placebo (P=0,0001). Le tour de taille a diminué jusqu'à 11,96 cm contre 2,74 cm, et le poids jusqu'à 13,7 % contre 2,0 %. L'entreprise signale aussi des baisses plus marquées du marqueur inflammatoire hs-CRP et des triglycérides.
Comme pour d'autres médicaments à base de GLP-1, les effets indésirables les plus fréquents étaient digestifs, le plus souvent légers à modérés : nausées, vomissements, diarrhée et constipation. L'arrêt du traitement à cause de ces effets est survenu chez 19,3 % des personnes sous 3,6 mg et 20,8 % sous 6,0 mg, contre 1,9 % sous placebo.
Ce qui reste inconnu
Les deux intervalles de confiance vont de bien en dessous de 1 à 1,18 : l'essai ne montre aucun excès de risque, mais ne peut pas montrer que le survodutide réduit les événements cardiovasculaires. Le communiqué de l'entreprise ne donne ni la marge de non-infériorité ni le nombre d'événements dans chaque groupe. Les effets au-delà de la durée de l'essai et la tolérance hors essai ne sont pas abordés.
Boehringer dit préparer des dossiers réglementaires dans l'obésité, et aucune décision d'approbation n'a été prise. OrientSciences s'est appuyé sur les communiqués de Boehringer Ingelheim et de Zealand Pharma et sur la presse spécialisée, et n'a pas lu l'article du Lancet.